【不良反应】

1、临床试验

临床试验中选定的药物不良反应描述：

类风湿关节炎（RA）

接受静脉注射托珠单抗治疗的患者：

对托珠单抗在 5 项 III 期双盲对照试验及其延长期的安全性进行了研究。

全部对照人群包括每项核心研究的双盲期从随机分组至首次改变治疗方案或完成 2 年治疗期的所有接受托珠单抗试验用药的患者。其中 4 项研究的双盲对照期为 6 个月，另一项双盲对照期为 2 年。在这些双盲对照研究中，接受托珠单抗 4mg/kg 联用 MTX 的患者有 774 人，托珠单抗 8mg/kg 联用 MTX 或其它 DMARDs 的患者有 1870 人。单用托珠单抗8mg/kg 的患者有 288 人。

全部暴露人群包括在临床研究中双盲对照期或开放性延长期内至少接受了一剂托珠单抗的所有患者。本人群共有 4009 例患者，其中有 3577 例接受了至少六个月的治疗，有3296 例至少治疗了 1 年， 2806 例至少治疗了 2 年， 1222 例治疗了 3 年。

按 MedDRA 系统器官分类列出临床试验（表 1）中的药物不良反应（ADR） 。各 ADR 相应的发生率分类基于以下规定：十分常见（≥10%），常见（1％～10％，含 1％），偶见（0.1％～1％，含 0.1％）。

感染

在 6 个月的对照试验中，托珠单抗 8mg/kg+DMARD 组患者与安慰剂+DMARD 组患者中感染事件的发生率分别为 127 例/100 患者年与 112 例/100 患者年。在全部暴露人群中，托珠单抗 +DMARD 组总体感染事件的发生率为 108 例/100 患者年。

该项 6 个月的对照试验还显示，托珠单抗 8mg/kg+DMARD 组严重感染（细菌、病毒和真菌）的发生率为 5.3 例/100 患者年，而安慰剂+DMARD 组为 3.9 例/100 患者年。在单药治疗试验中，托珠单抗组严重感染的发生率为 3.6 例/100 患者年，而 MTX 组为 1.5 例 /100 患者年。

在全部暴露人群中，严重感染的总体发生率为 4.7 例/100 患者年。报告的严重感染 （其中一些含致死性结局）包括肺炎、蜂窝织炎、带状疱疹、胃肠炎、憩室炎、脓毒症、细菌性关节炎。还报告了一些机会性感染病例。

胃肠穿孔

在 6 个月的临床对照试验中，接受托珠单抗治疗患者的胃肠穿孔的总体发生率为 0.26例/100患者年。在全部暴露人群中，胃肠穿孔的总体发生率为 0.28例/100患者年。在托珠单抗治疗报告的胃肠穿孔中，一般将其报告为憩室炎并发症（包括全身化脓性腹膜炎、下消化道穿孔、瘘和脓肿）。

输液反应

在 6 个月的对照试验中，报告的与输液相关的不良反应（发生在输液期间或完成输液24 小时内）在托珠单抗 8mg/kg+DMARD 组为 6.9%，在安慰剂+DMARD 组为 5.1%。在输液期间发生的主要不良反应为高血压发作，而在完成输液 24 小时内发生的主要不良反应为头痛和皮肤反应（如皮疹，荨麻疹）。这些反应不影响治疗。

3778 名患者中共有 6 名出现速发过敏反应，但 4mg/kg 剂量组速发过敏反应的发生率 比 8mg/kg 剂量组高数倍。 3778 例接受托珠单抗治疗的患者在双盲对照期和开放延长期的临床研究中发生了 13 例与托珠单抗相关的、有临床意义的超敏反应，需立即停止治疗（发生率为 0.3%）。这些反应一般发生在第 2 至第 5 次输注托珠单抗期间（见【注意事项】的 一般事项部分）。

免疫原性

在 6 个月的对照临床试验中，共 2876 名患者接受了抗托珠单抗抗体的检测。有 46 名 患者（1.6%）抗托珠单抗抗体阳性，其中有 5 人因发生了药物相关的超敏反应而退出研究，30 名（1.1%）患者产生了中和抗体。

恶性肿瘤

在 24 周对照试验期间，在托珠单抗组诊断出 15 例恶性肿瘤，在对照组诊断出 8 例恶性肿瘤。托珠单抗组（1.32 例事件/100 患者年）与安慰剂+DMARD 组（1.37 例事件/100患者年）的暴露调整发生率相似。

在全部暴露人群，恶性肿瘤发生率与在 24 周对照期的结果一致。

实验室异常

血液学异常

中性粒细胞

在 6 个月的对照试验中，托珠单抗 8mg/kg+DMARD 组有 3.4%的患者出现中性粒细胞 计数低于 1 ×109/L，而安慰剂+DMARD 组患者低于 0.1%。 ANC 低于 1×109/L 的病例中，约有一半出现在开始治疗的 8 周内。托珠单抗 8mg/kg+DMARD 组报告有 0.3%的患者计数 低于 0.5 ×109/L（见【注意事项】 ）。中性粒细胞低于 1 ×109/L 的情况与严重感染的发生率之间无明显的关系。

在全部对照和全部暴露人群中，中性粒细胞计数的下降方式和发生率与 6 个月对照试验数据一致。

血小板

在 6 个月的对照试验中，托珠单抗 8mg/kg 联合传统 DMARDs 治疗组中有 1.7%的患者血小板计数低于 100×103/μl，而安慰剂联合传统DMARDs 治疗组<1%，未发生相关出血事件（见【注意事项】 ）。

在全部对照和全部暴露人群中，血小板计数的下降方式和发生率与 6 个月临床对照试验中所得的结果相似。

肝酶升高

在 6 个月的对照试验中，在接受托珠单抗 8mg/kg 的患者中有 2.1%出现 ALT/AST 一 过性升高超过 3 倍 ULN， MTX 组为 4.9%，托珠单抗 8mg/kg+DMARD 组为 6.5%，安慰剂+DMARD 组为 1.5%。在应用托珠单抗的同时加用有潜在肝毒性的药物（如 MTX），会使 氨基转移酶升高的发生率增加。在单独应用托珠单抗治疗组中， 0.7%的患者 ALT/AST 升 高超过 5 倍 ULN，托珠单抗+DMARD 组则为 1.4%，这其中的大部分患者都停止了托珠单 抗治疗（见【注意事项】 ）。这些氨基转移酶的升高不伴随任何临床相关的直接胆红素升高，也不伴随有临床表现的肝炎 或肝功能不全 。所有对照人群中接受托珠单抗8mg/kg+DMARD 治疗的患者在常规实验室检查期间，间接胆红素高于正常上限的发生率 为 6.2%。

在全部对照和全部暴露人群中， ALT/AST 的升高方式和发生率与 6 个月对照试验数据一致。

血脂参数升高

在 6 个月的对照试验中，接受托珠单抗治疗的患者进行常规实验室检查发现血脂参数（总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯）升高。在临床试验托珠单抗治疗组中，约有 24%的患者总胆固醇出现持续升高超过 6.2mmol/L (240mg/dl)，约有 15%的患者低密度脂蛋白持续升高至≥ 4.1mmol/L (160mg/dl) 。

大部分患者的致动脉粥样硬化指数不会升高，且使用降脂药物对总胆固醇升高进行治疗有效。

在全部对照和全部暴露人群中，血脂的升高方式和发生率与 6 个月对照试验数据一致。

全身型幼年特发性关节炎（sJIA）

在 112 例对非甾体抗炎药（NSAIDs）或皮质类固醇治疗临床应答不佳（包括毒性反应或缺乏疗效所致）的 2–17 岁 sJIA 患儿中，对托珠单抗的安全性进行了评估。在基线，约半数患者在使用皮质类固醇≥0.3 mg/kg/天，近 70%患者在使用甲氨蝶呤。该试验包括 12 周双盲对照期，之后为开放扩展期。在为期 12 周的双盲、对照试验中，有 75 例患者接受托珠单抗治疗（8 或 12 mg/kg，基于体重）。 12 周后，或者因病情加重进行逃逸治疗时，患者在开放延长期使用托珠单抗治疗。

在该试验的 12 周对照部分，托珠单抗治疗患者最常见的不良事件（发生率至少为5%）为：上呼吸道感染、头痛、鼻咽炎和腹泻。

总体而言， sJIA 患者中不良反应的类型与 RA 患者类似。

感染

在12周对照期，托珠单抗组的总感染率为344.7/100患者年，安慰剂对照组为287.0/100患者年。在平均治疗时间超过73周的开放延长期，总感染率维持在306.6/100患者年。

在12周的对照试验中，静脉滴注托珠单抗组的严重感染率为11.5/100患者年。在平均治疗时间超过73周的开放延长期，总的严重感染率维持在11.3/100患者年的稳定水平。已报道的严重感染除水痘和中耳炎之外，其他与RA患者感染情况相似。

输液反应

大多数患者合并使用皮质类固醇作为sJIA背景治疗（这一合并用药并非前驱用药）。对于sJIA患者而言，输液相关的反应定义为输液期间或输注后24小时内发生的所有事件。在12周对照期，有4%接受托珠单抗治疗和0%接受安慰剂治疗的患者在输液期间发生事件。1例事件（血管性水肿）被认为是严重和危及生命的事件，该患者终止了试验治疗。

在12周对照研究中，输液后24小时内，输液反应事件的发生率在托珠单抗治疗组为16%，在安慰剂组为5%。托珠单抗组发生的事件包括皮疹、荨麻疹、腹泻、上腹不适、关节痛和头痛。其中一例荨麻疹事件被认为是严重事件。

在研究的双盲对照期和开放延长期，托珠单抗治疗的患者中，有1/112例（低于1％）被报道出现与托珠单抗相关的并需要中断治疗的临床显著的过敏反应。

免疫原性

全部112例患者在基线都进行了抗托珠单抗抗体检测。2例患者抗托珠单抗抗体检测结果为阳性，其中1例患者发生了被认为是过敏反应的荨麻疹和血管水肿严重不良事件，结果导致退出试验；另1例患者在进行逃逸治疗时发生了巨噬细胞活化综合征，并终止试验。

实验室检查

血液学异常

中性粒细胞

在12周对照期中，在常规实验室检查期间，托珠单抗组中7%的患者中性粒细胞计数低于1×109/L，安慰剂组为0%。

在平均治疗时间超过73周的开放延长期，托珠单抗组中15%的患者中性粒细胞计数低于1×109/L。

中性白细胞低于1×109/L的情况与严重感染的发生率之间无明显的关系。

血小板

在12周的对照期中，在常规实验室检查期间，安慰剂组3%的患者及托珠单抗组1%的患者发生了血小板计数减少至≤100×103/μl。

在平均治疗时间超过73周的开放延长期，静脉滴注托珠单抗组3%的患者发生了血小板计数减少降至￡100×103/μl，未发生出血事件。

肝酶升高

在12周的对照期中，在常规实验室检查期间，在托珠单抗组中，分别有5%与3%的患者发生了ALT或者AST升高≥3×ULN，在安慰剂组为0%。

在平均治疗时间超过73周的开放延长期，静脉滴注托珠单抗组出现ALT或AST升高≥3倍正常上限的患者分别为12%和4%。

血脂参数升高

在12周对照试验的常规实验室监测期间，13.4%和33.3%的患者LDL-胆固醇升高至≥130 mg/dl，总胆固醇升高至≥200 mg/dl。在平均治疗时间超过73周的开放延长期，13.2%和27.7%的患者LDL-胆固醇升高至≥130 mg/dl，总胆固醇升高至≥200 mg/dl。

2、上市后经验

以下已识别的药物不良反应来自托珠单抗的上市后经验（表1a），基于自发性病例报告、文献病例报告和观察性研究方案中的病例报告。根据MedDRA中的系统器官分类列出药物不良反应，各不良反应相应的发生率分类基于以下惯例：十分常见（≧10%），常见（1％～10％，含1％），偶见（0.1％～1％，含0.1％），罕见（0.01％～0.1％，含0.01％），十分罕见（＜0.01％）。