作者：麦子（转载请注明：解螺旋·医生科研助手）

尽管我们一直鄙视学生物的自己和苦逼的同胞们，但其实在全球经济中，生物技术渗入的产业之众，已无法进行计算。微生物和植物等各种转基因的生物正在为我们创造药品、食物、能源甚至纤维面料。仅仅在2012年，美国的生物技术产业收益就超过了3,240亿美元······所以今天是年初五，迎财神的日子，大家打起精神，看看别人是怎么迎来的~.~

生物技术如此令人震惊的创造（赚钱）能力不仅仅在于它使用范围之广，更在于它的年轻。众所周知，19世纪的工业革命带来了制造业第一次爆炸，而咱生物技术不过才40岁而已，对于传统工业来说，它还是个穿开裆裤的孩纸。

1931年8月23日，一个叫做Hamilton Smith的男孩诞生于美国佛罗里达州一个书香门第。通常，作为光荣的人民教师之子，要么烂泥扶不上墙，要么成绩傲视群雄，显然，Smith成为了后者。1968年，Smith作为约翰霍普金斯大学一名新的助理教授，开启了大牛人生。

Hamilton Smith

彼时，Smith对细胞如何切割DNA并重新对其排列组合（也就是我们今天所谓的DNA重组）产生了巨大的兴趣，一心想要研究出其中的机制。

Smith 选择了H. influenzae（嗜血杆菌）作为研究对象。与许多其他菌种一样，H. influenzae可以吸收外来的DNA，来源通常分为两种，直接从周围的生长环境吸收或者来自微生物等载体。然而屌爆的是，这种细菌可以将这些片段整合到自己的DNA里，尽管这个过程现在高中生都能闭着眼睛从头娓娓道来，但在当时的认知程度下，科学家们对此纷纷叹为观止。

正是通过上述方式，细菌可以获得有利的基因，比如为自己武装一些耐药的特性。

但是对H. influenzae来说，这样的重组也有不利的一面：入侵的病毒可以“黑”进细菌的重组机制，把自己的遗传信息嵌入宿主DNA，让宿主为自己“传宗接代”。

为了了解重组的过程，Smith通过让病毒入侵在含有放射性磷元素培养基中生长的细菌来让病毒获得放射性，继而提取病毒再去侵袭新的无放射性的H. influenzae。Smith和同事们都期待在病毒遗传信息插入宿主的DNA后，让后者获得放射性。

然而，事实总是喜欢啪啪啪打脸。

Smith的研究僧Kent Wilcox提出：难道细菌摧毁了病毒DNA?

这个提议并不是无中生有。早几年的时候，日内瓦大学的微生物学家Werner Arber曾经提出一个假设：细菌内含有一种酶类，可以通过切断外源的DNA来限制病毒的生长，并把这些假设的分子称为“限制性内切酶”。

Arber意识到，如果真有这种酶的存在，并且肆无忌惮的切切切，那细菌自己不是早就挂了吗？难道细菌自己独有一套保护机制？（的确是有的——甲基化）

随后，Smith为实验室介绍了一篇令人兴奋的新论文，给大家打了一针强心剂。哈佛大学的Matthew Meselson 和Robert Yuan报道，他们在大肠杆菌中发现了一种蛋白，可以切割外源DNA。而他们自己正处于发现H. influenzae中限制性内切酶的关口。

为此，Smith设计了一个巧妙的试验。他提纯了病毒和H. influenza的DNA，分别装在两个管子中，然后再把来自H. influenza的蛋白加入。如果这些蛋白中真的存在限制性内切酶的话，那么病毒DNA应该被切割成小的片段。

如今大家都可以用强大的测序方法来分析DNA，而当时Smith采用的方法则简单的多。包含大片段DNA分子的溶液会比小片段DNA会更具粘性——就像糖浆一样。Smith使用一个称作为粘度计的设备检测了实验管子，正如他所预计的，装有病毒DNA的管子粘性越来越差。

“所以我立刻猜想这肯定是限制性内切酶在起作用，五分钟后，我意识到自己发现了一个新的东西。”——Smith

接下来，Smith实验室的同仁们迎来了灰常枯燥的几个月。

嗯，你没有看错，是枯燥，毕竟要筛出起作用的蛋白，确认谁才是限制性内切酶啊！不过这个过程中，他们还发现了对H. influenzae自我保护起作用的一种甲基化酶（其实我们研究僧的生涯也是如此，一个假设的提出往往都是激动人心的，而随后的整个实验过程，却似乎分分钟都想砸了实验室）。

Smith和同事们一经发表该限制性内切酶所有的细节，其他科学家便立即开始着手相关的研究。不过，他们并不是仅仅研究酶，而是开始把它们作为工具使用。

1972年，斯坦福大学的生物学家Paul Berg使用限制性内切酶切割SV40病毒的DNA，然后使用其他酶类（DNA连接酶）把这些DNA末端连接到其他病毒的DNA上。Berg因此第一次人为的创造了来源于两个生物的遗传物质（难道这就是传说中的第一次转基因）。

接着，其他的科学家开始对这一行为进行模仿。他们意识到，可以利用限制性内切酶将来自许多不同物种的基因插入到细菌，从而生产出新的蛋白质，可以把细菌转化成生物工厂。

1978年，Hamilton Smith、Werner Arber和Daniel Nathans一起获得了当年的诺贝尔生理学和医学奖（Daniel Nathans利用Smith发现的限制性内切酶开启了自己的研究，Matthew Meselson和Robert Yuan为何没得奖麦子也不知，可能是委员会考察了相关发现对日后实际应用的贡献吧，渊博的小伙伴可以补充）。

随着时间的推移，限制性内切酶的影响力开始商业化，各大公司纷纷致力于使用这种酶来操纵DNA。第一个商业性应用来源于Genentech，一家成立于1976年的生物公司，它使用限制性内切酶创造了一株携带人类胰岛素基因的大肠杆菌。而之前，糖尿病患者只能购买从牛和猪的胰腺中提取的胰岛素。

最后送给大家一句话：“一旦你有了操纵世界的工具，整个世界都为你敞开。”